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No More Heroes 3 é a última parte da saga do jogo de ação sobre as aventuras do assassino contratado, Travis Touchdown. Ele retorna ao Santa Destroy depois de estar 10 anos longe da cidade em que os eventos dos jogos anteriores aconteceram para encontrar uma enorme fortaleza flutuando sobre a cidade. A sua tarefa será descobrir o que é este edifício, e ele deve mais uma vez salvar o mundo, desta vez de uma invasão alienígena.

Um rapazinho chamado Damon Riccitiello vê um objecto a embater na floresta durante o lançamento do seu foguetão. Um pequeno alienígena chamado FU sobreviveu ao acidente e Damon decide tomar conta dele e escondê-lo dos agentes do governo. Eles se tornam melhores amigos quando procuram uma maneira de ajudar a FU a voltar ao seu planeta natal. Damon ficou saturado de poderes alienígenas quando descobriu um pedaço de tecnologia alienígena no local do naufrágio dos FU. Isto ajuda a construir uma nave espacial para a FU, que, despedindo-se do Damon, promete voltar em 20 anos.

Após 20 anos, Damon é o CEO da Utopinia, uma empresa que usa tecnologia alienígena. Uma nave em forma de pirâmide aparece acima da cidade, nove alienígenas saem dela, e um deles acaba sendo um FU adulto. Ele assumiu uma forma humanóide e se tornou um príncipe, que foi banido para a destruição de um planeta vizinho. Agora ele planeja conquistar a Terra, junto com o resto dos outros alienígenas, usando o super-heroismo. Travis Touchdown, o antigo assassino de primeira linha da Associação dos Assassinos Unidos, regressa a Santa Destroy para enfrentar alienígenas do espaço exterior que se fazem passar por super-heróis.